藥物制劑制備中真空凍干問題的分析

冷凍真空干燥是藥物制劑常用的一種干燥方法，簡稱凍干。相比其他干燥方法，藥物制劑的凍干過程是在產品凍結狀態(tài)下進行的（0℃以下）。當藥物制劑中的游離水分升華干燥后，為進一步降低產品的殘余結合水分，會將產品的溫度調節(jié)至0℃以上進行二次解析干燥，從而實現(xiàn)充分干燥水分目的，但通常不超過40℃。本文對凍干技術進行介紹和對其中常見的問題進行分析總結。 
　　2.凍干技術過程和影響因素 
　　真空冷凍干燥包括預凍、升華干燥和解析干燥三個階段。每個階段的技術因素對凍干過程和產品質量都會產生重要影響。*，預凍階段的影響因素有配方，凍結速率，凍結方式和凍結時間等。以配方為例，固體含量較少時，成品機械性能較差，容易出現(xiàn)成品塌陷，外觀成型不合格。固體含量較多時，除會影響藥液配制過程外，也同樣會對成品的外觀產生影響，如萎縮。第二，升華干燥階段的影響因素有升華溫度，升華速率和加熱方式。以升華溫度為例，要求其接近共熔點溫度，但又不能超過共熔點溫度。如果低于共熔點溫度，則升華的速率降低，升華階段的時間會延長。如果升華溫度高于共熔點溫度，則成品就會發(fā)生萎縮，顏色加深和溶解困難等現(xiàn)象。第三，解析干燥階段涉及干燥程度的判斷和后續(xù)處理。一般情況下，約有10%的結合水需要在這一過程中升華，但是與升華干燥過程不同，結合水的解析需要足夠高的能量，因此需要足夠高且在崩解溫度以下和使物料內外具有大蒸汽壓差的高真空。當關閉凍干箱和冷凝器之間的真空閥，箱內壓力在1 min內上升小于1 Kpa，表明凍干可以結束了（此時殘留水分約在1-2%之間）。凍干結束后，應在出箱前將干燥的氮氣或惰性氣體充入箱內，再迅速封口或加塞，避免吸潮。 
　　3.藥物制劑凍干常見問題分析 
　　3.1 藥物制劑萎縮 
　　制劑凍干過程中，有時殘留水分過多（往往超過了4%），會造成成品萎縮。這些殘留水分的來源主要有兩個，分別是自身殘留和外界的水分，一般以前者居多。因此，在藥物制劑凍干過程中，務必要在合理的限度內zui大程度地降低殘留水分，避免成品萎縮現(xiàn)象的產生。 
　　藥液濃度的影響。在升華干燥過程中，水分升華干燥的速度不僅與溫度、真空度有關，同時也受到藥液濃度的影響。藥液濃度大，凍結后形成的密度就大，這就會阻礙升華的進行，水分不易升華揮發(fā)，為藥品成型后的萎縮留下了隱患。因此應盡可能降低支撐劑（即輔料）濃度和鹽分含量。 
　　真空度和溫度的影響。干燥箱內的真空度是影響產品殘留水分的重要因素。當進行解析干燥時，必須盡可能提高真空度，這樣有利于殘留水分的逸出。如果高真空干燥時間短或真空泵抽氣效率低，都可能致使藥品殘留水分過多和萎縮。在系統(tǒng)達到*真空度的條件下，擱板和藥品的zui終溫度就成為影響殘留水分去除的關鍵因素。實際操作中，應該在保證藥品活性的條件下，選擇能允許的zui高溫度進行冷凍干燥。 
　　干燥持續(xù)時間的影響。解析干燥的持續(xù)時間越長，越有利于產品干燥。常規(guī)冷凍干燥時這一過程一般要進行2-6 h，在系統(tǒng)真空度比較高，選擇的溫度也比較高的情況下，可以縮短時間，但不能少于2 h，反之需要延長。 
　　干燥后處理的影響。干燥好的藥品出箱后要及時密封或充入保護氣體，否則與空氣接觸后容易吸潮萎縮。目前隨著冷凍干燥機的改進，多采用箱內真空密封或充氮氣密封。 
　　總之，解決藥品潮解萎縮問題的關鍵是有效而*地對藥品進行干燥。調整藥品支撐劑的濃度，提高干燥箱的溫度，以及在較高的真空度下盡可能的延長解析干燥時間，同時在出箱密封的過程中避免藥品與潮濕的空氣接觸等措施，可以改善藥物制劑的萎縮現(xiàn)象，保證成品質量。 
　　3.2 藥物制劑噴瓶 
　　噴瓶，是藥物制劑凍干過程中較為普遍的現(xiàn)象。此現(xiàn)象表現(xiàn)為制品附著于瓶壁上，甚至外逸于瓶外。出現(xiàn)這種情況，一般會導致藥物制劑作廢。這時，應該根據(jù)實際情況進行分析，以下列出幾點造成噴瓶的原因，供分析參考。 
　　1、灌裝加液速度的影響。制品在分裝過程中，當灌裝機將溶液分注入瓶時，液體流速較快，會導致在瓶內液體中形成一定量的氣泡。此時應將裝瓶液體靜置一定時間讓氣泡充分逸出，否則氣泡被凍結在制品內部，當升華過程抽真空減壓時，氣體逸出帶有部分制品粘附于瓶壁上。 
　　2、凍結程度的影響。不同物質溶液的井晶點為物質的特性常數(shù)。凍結后的制品溫度必須低于共晶點。但是溶液的過冷現(xiàn)象經常發(fā)生，即溶液溫度降至共晶點以下時，溶質和溶劑仍不結晶。一般須將制品凍結至共晶點以下15℃左右，再維持1-2 h，以保證制品凍結*。否則如果溶液未全部固化就進行抽真空減壓，溶質隨水分逸出，形成噴瓶。 
　　3、加熱過程的影響。加熱過快，造成制品上下部溫差過大，下部制品的結晶不是從固體到氣體升華，而是從固體、液體到氣體蒸發(fā)，形成噴瓶。這還造成制品的上下部位出現(xiàn)不同的外觀，上部均勻、疏松，呈海綿狀的理想外觀，而下部則呈現(xiàn)硬結和不規(guī)則的空穴，時常造成產品報廢。 
　　3.3 凍干保護劑的選擇 
　　冷凍干燥過程具有低溫低壓和水分含量低的特性，使其在生物制藥等許多領域被廣泛使用。但是，整個冷凍干燥過程中產生的多種應力會造成細胞的損傷甚至死亡。因此如何保持生物類制劑凍干前后的活性和穩(wěn)定性，已成為該類藥物制劑生產過程中的重要課題。 
　　冷凍干燥對細胞的損傷機制，主要有冰晶的機械損傷，電解質含量變化導致細胞皺縮的損傷和脫水導致細胞膜通透性以及蛋白質活性改變的損傷等。目前常用的凍干保護劑，根據(jù)保護劑的化學性質可將其分為糖類，醇類，無機鹽，聚合物等。其中就有我們熟悉常用的蔗糖，甘露醇，葡萄糖和乳糖等。 
　　在凍干保護劑的選擇方面，需要考慮以下幾個點：1、單一保護劑成分的保護效果有限，不能對生物類制劑起到應有的保護，因此需要將幾種保護作用不同的保護劑按照一定比例配制成復合配方；2、為了使凍干后的產品能具有較理想的外形，復合配方中應含有一定量的賦形劑，如蔗糖；出于長期運輸儲存的考慮，應添加適量抗氧化劑。對于pH變化較為敏感性的細菌，還需要添加磷酸二氫鉀、磷酸氫鈉等pH調節(jié)劑，使制品的pH保持在該菌的范圍內；3、保護劑復合配方中的總固體含量會影響凍冷凍干燥過程。如果固體質量分數(shù)低于2%，由于缺少骨架支撐，會造成凍干藥品結構的機械性能不穩(wěn)定；當配方中固體質量分數(shù)超過10%時，干燥過程中去除水分的阻力增大，增加了制品凍干的難度。因此，保護劑含量要與產品外觀萎縮與否相互協(xié)調；4、應當盡量選擇具有較高崩解溫度的成分，以利于凍干。崩解溫度過低將會延長制品干燥的時間，增加生產成本；5、面對一些細菌類的藥物制劑，應根據(jù)不同細菌的生長特性要求，添加某些特定的營養(yǎng)因子。 
　　4.總結 
　　冷凍干燥技術已經在藥物制劑領域得到了廣泛的應用。雖然其中的過程和原理解釋起來相對簡單，但是其涉及了物理，化學和生物等知識，是一門綜合性很強的技術，實際操作過程中會出現(xiàn)各類問題。同時由于實際應用過程中，其中條件的調節(jié)是相互制約的，因此需要操作者具有扎實的理論知識，能夠根據(jù)實際情況，獨立思考并作出判斷，從而獲得更好的產品。 

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